阿那曲唑片说明书
【药品名称】
通用名：阿那曲唑片
商品名：瑞宁得/Arimidex
英文名：Anastrozole Tablets
汉语拼音：Anaquzuo Pian
本品主要成份为：阿那曲唑
其化学名称为： 2,2'-[5-(1H-1,2,4-三吡咯－1-基－甲基)－1,3-亚苯基]双(2－甲基丙腈)
其结构式为：
分子式：C17H19N5
分子量：293.4
【性状】
本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【药理毒理】
药理作用：
ATC编码：L02B G03（酶抑制剂）
本品为高效,高选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇女雌二醇的主要来源为：雄烯二酮在外周组织中的芳香化酶复合物的作用下转化为雌酮，雌酮随后转化为雌二醇。减少循环中的雌二醇水平证明有利于乳腺癌妇女。高度灵敏的分析试验显示，绝经后妇女每日服用1mg 阿那曲唑可以降低 80％以上的雌二醇水平。
本品没有孕激素样、雄激素样及雌激素样活性。
在ACTH激发试验之前或之后进行测定, 本品每日用量达10mg仍不影响皮质醇或醛固酮的分泌。因此服用本品时无需补充皮质激素。
在绝经后妇女中辅助治疗乳腺癌： 在一项多中心，双盲的临床研究中（ATAC），将9366名可进行手术治疗的绝经后乳腺癌妇女，随机的以阿那曲唑1mg/天，他莫昔芬20mg/天或两药联合辅助治疗五年，或直至疾病复发。在进行有效性分析时，这些妇女接受了中位数为31个月的治疗，并且对无复发生存期的随访中位数为33个月。
该研究的主要终点为无复发生存期，即至出现远处或局部复发，或出现对侧原发性乳腺癌，或出现任何原因的死亡的时间。对出现远处复发的时间及对侧原发性乳腺癌的发生率进行分析。
三个治疗组之间人口统计学和其他基线特征均相似（见下表）
ATAC试验中人口统计学和其他基线特征
| 人口统计学特征 | 阿那曲唑1mg(*N=3125) | 他莫昔芬20mg(*N=3116) | 阿那曲唑1mg加他莫昔芬20mg(*N=3125) |
|---|---|---|---|
| 平均年龄（岁） | 64.1 | 64.1 | 64.3 |
| 年龄范围（岁） | 38.1 - 92. 8 | 32.8 – 94.9 | 37.0 – 92.2 |
| 年龄分布（％） | |||
| <45岁 | 0.7 | 0.4 | 0.5 |
| 45-60岁 | 34.6 | 35.0 | 34.5 |
| >60 <70岁 | 38.0 | 37.1 | 37.7 |
| >70岁 | 26.7 | 27.4 | 27.3 |
| 平均体重（公斤） | 70.8 | 71.1 | 71.3 |
| 受体情况（％） | |||
| 阳性1 | 83.5 | 83.1 | 83.8 |
| 阴性2 | 7.4 | 8.0 | 7.0 |
| 其他3 | 8.8 | 8.6 | 9.1 |
| 随机分组前接受的其他治疗（％） | |||
| 乳房切除术 | 47.8 | 47.3 | 48.1 |
| 保乳手术4 | 52.3 | 52.8 | 52 |
| 腋淋巴结清扫术 | 95.5 | 95.7 | 95.2 |
| 放疗 | 63.3 | 62.5 | 62.0 |
| 化疗 | 22.3 | 20.8 | 20.8 |
| 他莫昔芬新辅助治疗 | 1.6 | 1.6 | 1.7 |
| 原发灶大小（％） | |||
| T1 (<2 cm) | 63.9 | 62.9 | 64.1 |
| T2 (>2 cm 且<5 cm) | 32.6 | 34.2 | 32.9 |
| T3 (>5 cm) | 2.7 | 2.2 | 2.3 |
| 淋巴结情况（％） | |||
| 淋巴结转移 | 34.9 | 33.6 | 33.5 |
| 1-3 (淋巴结数) | 24.4 | 24.4 | 24.3 |
| 4-9 | 7.5 | 6.4 | 6.8 |
| >9 | 2.9 | 2.7 | 2.3 |
| 肿瘤组织分级（％） | |||
| 高度分化 | 20.8 | 20.5 | 21.2 |
| 中度分化 | 46.8 | 47.8 | 46.6 |
| 低度/未分化 | 23.7 | 23.3 | 23.7 |
| 未评估/仅记录 | 8.7 | 8.4 | 8.5 |
- 包括雌激素受体阳性或孕激素受体阳性或两者均阳性的患者
- 包括雌激素受体和孕激素受体均阴性的患者
- 包括其他雌激素受体和孕激素受体状况不明的患者
- 在阿那曲唑治疗组，他莫昔芬治疗组，阿那曲唑和他莫昔芬联合治疗组中行保乳手术的患者接受放疗的比率分别为95.0%，94.1%和94.5%
*N=随机分组的患者数
推荐的他莫昔芬的治疗期为5年，也有证据表明 3年之后他莫昔芬的持续益处。故此，在ATAC研究中，中位治疗期为31个月的患者的结果，仅可对阿那曲唑和他莫昔芬的治疗进行初步的比较。在该时间点，阿那曲唑组与他莫昔芬组相比，无复发生存期有了改善：风险比=0.83， 95％CI为0.71-0.96， p=0.0144。在激素受体阳性的患者中（约占患者的84％）得到了相似的结果：风险率=0.78， 95％CI为0.65-0.93。
两药联合治疗组中的无复发生存期与他莫昔芬组相似。
对该进行中的临床研究的随访期还过短，无法得到成熟的生存分析结果。下表中列出了研究组的治疗期以及包括复发在内的单个事件的发生率。
ATAC 终点总结
| 阿那曲唑1mg(N=3125) | 他莫昔芬20mg(N=3116) | 阿那曲唑1mg加他莫昔芬20mg(N=3125) | |
|---|---|---|---|
| 中位治疗时间(月)1 | 30.9 | 30.7 | 30.4 |
| 治疗时间范围(月) | <1 至 55.3 | <1 至 55.7 | <1 至54.5 |
| 中位有效性指标随访时间(月) | 33.6 | 33.2 | 32.9 |
| 随访期范围(月) | <1 至55.2 | <1 至 55.7 | <1 至 54.4 |
| 无复发生存期 | |||
| 首次事件(n,%) | 318 (10.2) | 379 (12.2) | 383 (12.3) |
| 局部2 | 67 (2.1) | 83 (2.7) | 81 (2.6) |
| 远处 | 157 (5.0) | 181 (5.8) | 202 (6.5) |
| 新出现对侧原发性乳腺癌 | 14 (0.4) | 33 (1.1) | 28 (0.9) |
| 侵袭性 | 9 (0.3) | 30 (l.0) | 23 (0.7) |
| 原位导管癌 | 5 (0.2) | 3 (<0.1) | 5 (0.2) |
| 死亡3 | |||
| 死亡-乳腺癌 | 4 (0.12) | 1 (0.03) | 0(0.00) |
| 死亡-其他原因 | 76 (2.4) | 81(2.6) | 72 (2.3) |
- 基于接受的治疗
- 包括新的原发性同侧乳腺癌（包括DCIS），并在胸壁，腋下，和其他区域淋巴结复发
- 仅包括首次事件为死亡
当本品与他莫昔芬联合使用时，无论激素受体状态如何，其疗效和安全性与单独使用他莫昔芬相似。其确切的机制尚不清楚，但不认为是本品降低了抑制雌二醇的程度所引起的。
毒理研究：
急性毒性
在对啮齿类动物进行的急性毒性试验中，阿那曲唑的半数致死量为口服大于100mg/kg/天、腹腔注射大于50mg/kg/天。狗的半数致死量为口服阿那曲唑大于45mg/kg/天。
长期毒性
使用大鼠和狗进行多次给药毒性试验，未建立阿那曲唑无作用剂量水平，在小剂量组 (1mg/公斤/ 日)和中剂量组(狗3 mg/公斤/日,大鼠 5mg/公斤/日)下所观察到的反应则同化合物本身的药理作用或阿那曲唑酶诱导的特性相关，未有明显毒性作用或变性改变。
致突变试验
用阿那曲唑进行遗传毒性研究证明其非诱变剂或分裂剂。
生殖毒性
妊娠大鼠和家兔口服给予阿那曲唑，最高分别达1.0和0.2mg/kg/天，未发现致畸作用，所观察到的这些现象(大鼠胎盘增大，家兔流产)和该化合物的药理学作用有关。
大鼠给予阿那曲唑0.02mg/kg/天或以上剂量时（从怀孕后17天至分娩后22天的大鼠）其子代的存活率下降，这些现象和该化合物对分娩的药理学作用有关。对母代大鼠给予阿那曲唑治疗未见对第一代子代行为或生殖机能有副作用。
致癌试验
对大鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，仅在高剂量阿那曲唑（25mg/kg/天）时雌性肝脏肿瘤和子宫基质息肉及雄性甲状腺瘤的发生率有增加。引起此类改变的剂量是人用治疗剂量的100倍，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。
对小鼠进行为期2年的肿瘤形成研究结果表明，可诱发良性卵巢肿瘤和淋巴网状肿瘤发生率的紊乱（雌性组织细胞肿瘤减少和淋巴瘤引起的死亡增多）。此类改变被认为是芳香化酶抑制剂对小鼠的特殊作用，因此认为与阿那曲唑的治疗没有临床相关性。
【药代动力学】
阿那曲唑的吸收较快，血浆最大浓度通常出现在服药以后2 小时内（禁食条件下） 。
阿那曲唑清除较慢，血浆清除半衰期为 40- 50小时, 食物轻度影响吸收速度，但不影响 吸收程度。当每日一次顿服本品片剂时，食物对药物吸收速度轻微的影响不致影响血浆稳态浓度。服用七天以后血浆浓度可达稳态浓度的90～95％，没有证据表明阿那曲唑的药代动力学参数是时间或剂量依赖性的。
绝经后妇女的年龄不影响本品的药代动力学。
儿童中尚未进行该药的药代动力学研究。
阿那曲唑的血浆蛋白结合率仅为40％。
本品在绝经后妇女体内广泛代谢，服药后72小时内只有少于10%的剂量以原形从尿中排出。代谢过程包括N-去烷基、羟化和葡萄糖醛酸化。其代谢产物主要经尿排出，血浆中主要代谢产物三唑并不抑制芳香化酶活性。
稳定性肝硬化和肾功能损害的病人口服该药的表观清除率在健康志愿者的观测值范围之内。
【适应症】
适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。
适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。
【用法用量】
成人(包括老年人)：口服，每日一次，每次1片。
儿童：本药不推荐儿童服用。
肾功能损害：轻度至中度肾功能损害患者不用调整剂量。
肝功能损害：轻度肝功能损害患者不用调整剂量。
对于早期乳腺癌，推荐的疗程为5年。
【不良反应】
一般的不良反应
| 多见（≥10%） | 血管系统： | · 潮热，通常为轻到中度。 |
|---|---|---|
| 常见（≥1%，<10%） |
一般情况： 肌肉骨骼，结缔组织和骨： 生殖系统和乳腺：
胃肠道： 神经系统： |
· 衰弱，通常为轻到中度。 · 关节疼痛/僵直，通常为轻到中度。 · 阴道干燥，通常为轻到中度 · 毛发稀疏，通常为轻到中度 · 恶心，通常为轻到中度 · 头痛，通常为轻到中度 |
| 不常见反应（≥0.1%，<1%） |
生殖系统和乳腺： 代谢和营养： 胃肠道： 神经系统： |
· 阴道出血，通常为轻到中度* · 厌食，通常为轻到中度 · 呕吐，通常为轻到中度 · 嗜睡，通常为轻到中度 |
| 极罕见反应（<0.01%） | 皮肤和皮下组织： |
· 多形性红癍 · Stevens-Johnson综合征 · 变态反应包括血管性水肿，荨麻疹和过敏 |
* 阴道出血现象偶见报告，主要出现在晚期乳腺癌患者从原有的激素疗法改为本品治疗的前几周。如有持续出血现象，应考虑做进一步的评估。
γ-GT和碱性磷酸酶的升高偶见报告（≥0.1%，<1%）。但这些改变与药物治疗的因果关系尚未确定。
在ATAC试验中出现的不良事件
用于安全性评估的辅助治疗的中位期，阿那曲唑1mg组，他莫昔芬20mg组， 以及阿那曲唑1mg和他莫昔芬20mg联合用药组分别为37.3个月，36.9个月，36.5个月。
下表列出了在各治疗组治疗期间或治疗结束后14天内出现的发生率至少为5％的不良事件。
在各治疗组治疗期间或治疗结束后14天内出现的发生率至少为5％的不良事件
| 患者数（％） | |||
|---|---|---|---|
| 身体系统及不良事件，首选COSTART词汇* | 阿那曲唑1mg(N=3092) | 他莫昔芬20mg(N=3093) | 阿那曲唑1mg加他莫昔芬20mg(N=3098) |
| 全身 | |||
|
衰弱 |
512 (17) | 491 (16) | 468 (15) |
| 疼痛 | 461 (15) | 435 (14) | 407 (13) |
| 背痛 | 256 (8) | 255 (8) | 258 (8) |
| 头痛 | 277 (9) | 216 (7) | 214 (7) |
| 腹痛 | 227 (7) | 228 (7) | 219 (7) |
| 感染 | 223 (7) | 225 (7) | 211 (7) |
| 意外伤害 | 221 (7) | 221 (7) | 226 (7) |
| 流感综合症 | 154 (5) | 170 (5) | 170 (5) |
| 胸痛 | 164 (5) | 122 (4) | 152 (5) |
| 心血管系统 | |||
| 血管扩张 | 1082 (35) | 1246 (40) | 1261 (41) |
| 高血压 | 292 (9) | 252 (8) | 270 (9) |
| 消化系统 | |||
| 恶心 | 307 (10) | 298 (10) | 324 (10) |
| 便秘 | 201 (7) | 214 (7) | 232 (7) |
| 腹泻 | 227 (7) | 186 (6) | 193 (6) |
| 消化不良 | 166 (5) | 137 (4) | 156 (5) |
| 胃肠道不适 | 155 (5) | 122 (4) | 127 (4) |
| 血液和淋巴系统 | |||
| 淋巴水肿 | 267 (9) | 299 (10) | 296 (10) |
| 代谢和营养 | |||
| 外周水肿 | 255 (8) | 275 (9) | 281 (9) |
| 体重增加 | 253 (8) | 250 (8) | 264 (9) |
| 高胆固醇血症 | 210 (7) | 79 (3) | 72 (2) |
| 肌肉骨骼系统 | |||
| 关节炎 | 431 (14) | 344 (11) | 364 (12) |
| 关节痛 | 390 (13) | 251 (8) | 265 (9) |
| 骨质疏松症 | 229 (7) | 161 (5) | 174 (6) |
| 骨折 | 219 (7) | 137 (4) | 178 (6) |
| 骨痛 | 165 (5) | 149 (5) | 143 (5) |
| 关节病 | 179 (6) | 136 (4) | 119 (4) |
| 神经系统 | |||
| 抑郁 | 348 (11) | 341 (11) | 342 (11) |
| 失眠 | 266 (9) | 245 (8) | 227 (7) |
| 头晕 | 198 (6) | 207 (7) | 190 (6) |
| 焦虑 | 168 (5) | 157 (5) | 140 (5) |
| 感觉异常 | 195 (6) | 116 (4) | 120 (4) |
| 呼吸系统 | |||
| 咽炎 | 376 (12) | 359 (12) | 350 (11) |
| 咳嗽增加 | 212 (7) | 237 (8) | 203 (7) |
| 呼吸困难 | 186 (6) | 185 (6) | 175 (6) |
| 皮肤及附件 | |||
| 皮疹 | 300 (10) | 331 (11) | 326 (11) |
| 多汗 | 121 (4) | 165 (5) | 142 (5) |
| 泌尿生殖系统 | |||
| 白带异常 | 75 (2) | 265 (9) | 277 (9) |
| 尿道感染 | 192 (6) | 252 (8) | 228 (7) |
| 乳痛 | 205 (7) | 136 (4) | 182 (6) |
| 外阴阴道炎 | 180 (6) | 134 (4) | 134 (4) |
N = 接受治疗的患者数
*.一名患者可能有多于一个的不良事件，包括在同一身体系统有多于一个的不良事件
在阿那曲唑治疗组中非病理性骨折的发生率（219[7%]）要高于他莫昔芬治疗组（137[4%]）。
已事先定义的不良反应在ATAC试验中的报告
基于两药已知的药理学特性和不良反应情况（见下表），将某些不良事件和不良事件的组合前瞻性的用于指定的分析。接受阿那曲唑治疗的患者与他莫昔芬组相比，肌肉骨骼系统不良事件及骨折（包括脊柱，髋骨，腕骨骨折）的发生率增高，但潮热，阴道出血，阴道溢液，子宫内膜癌，静脉血栓栓塞事件（包括深静脉血栓）及缺血性脑血管事件的发生率降低。
在ATAC试验中发生事先定义的不良反应的患者数％
| 阿那曲唑N=3092(%) | 他莫昔芬N=3093(%) | 优势率 | 95% CI | |
|---|---|---|---|---|
| 所有骨折 | 224 (7) | 145 (5) | 1.59 | 1.28 – 1.97 |
| 脊柱，髋骨，腕骨骨折 | 89 (3) | 62 (2) | 1.45 | 1.04 – 2.04 |
| 肌肉-骨骼异常1 | 940 (30) | 737 (24) | 1.41 | 1.28 – 1.55 |
| 缺血性心血管疾病 | 92 (3) | 74 (2) | 1.25 | 0.91 – 1.72 |
| 衰弱 | 513 (17) | 491 (16) | 1.05 | 0.93 – 1.20 |
| 恶心和呕吐 | 348 (11) | 342 (11) | 1.02 | 0.88 – 1.19 |
| 情绪异常 | 521 (17) | 511 (17) | 1.02 | 0.90 – 1.16 |
| 白内障 | 128 (4) | 140 (5) | 0.91 | 0.71 – 1.17 |
| 潮热 | 1082 (35) | 1246 (40) | 0.80 | 0.73 – 0.87 |
| 静脉血栓栓塞事件 | 73 (2) | 120(4) | 0.60 | 0.44 – 0.81 |
| 深静脉血栓栓塞事件 | 40 (1) | 60 (2) | 0.66 | 0.43 – 1.00 |
| 缺血性脑血管事件 | 40 (1) | 74 (2) | 0.53 | 0.35 – 0.80 |
| 阴道出血 | 147 (5) | 270 (9) | 0.52 | 0.42 – 0.64 |
| 阴道溢液 | 94 (3) | 378 (12) | 0.23 | 0.18 – 0.28 |
| 子宫内膜癌 | 3 (0.1) | 15 (0.5) | 0.20 | 0.04 – 0.70 |
1.指关节症状，包括关节炎，关节病和关节痛
心绞痛的发生率在阿那曲唑治疗组（52[1.7%]）要高于他莫昔芬治疗组（30[1.0%]），两组间心肌梗塞的发生率相似（阿那曲唑治疗组24名患者[0.8%],他莫昔芬治疗组25名患者[0.8%]）。
由ATAC试验中骨研究亚组得到的初步结果表明，接受阿那曲唑治疗的患者腰椎和总髋骨骨密度（BMD）比基线有所下降。而接受他莫昔芬治疗的患者这两者比基线都有所上升。
【禁忌】
本品禁用于以下情况：
- 绝经前妇女；
- 怀孕或哺乳期妇女；
- 严重肾功能损害的病人(肌酐清除率小于20ml/min)；
- 中到重度肝病患者；
- 已知对阿那曲唑或任何组份过敏的患者；
- 其它含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用，所以禁止与本品伍用； 合并使用他莫昔芬治疗（见“药物相互作用”节）。
【注意事项】
尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性，因此本品不推荐用于儿童。
对于激素状态有怀疑的患者，应通过生化检查的方法确定是否绝经。
对中度到重度肝功能损害病人或重度肾功能损害的病人(肌酐清除率小于20ml/min)，尚无支持本品安全应用的资料。
由于本品降低了循环中雌激素的水平，故有可能导致骨密度下降。
伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女，应当在治疗开始以及其后定期的进行正规的骨密度检查，如DEXA扫描。应当在适当的时间开始骨质疏松的治疗或预防，并进行仔细的监测。
在ATAC试验中，与接受他莫昔芬治疗的患者相比，有更多接受阿那曲唑治疗的患者报告血清胆固醇升高（阿那曲唑治疗组为7％和他莫昔芬治疗组为3％）。
对驾驶和机械操作能力的影响
本品不太可能影响病人驾驶和机械操作能力，但曾有乏力和嗜睡的报告, 在上述症状持续出现于驾车和操作机械时，应特别注意。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品禁用于孕妇或哺乳期妇女。
【儿童用药】
尚未在儿童中确定本品的安全性和有效性，因此本品不推荐用于儿童。
【老年患者用药】
参见【用法用量】。
【药物相互作用】
安替比林和西咪替丁药物临床相互作用的研究表明：本品同其他药物合用时不易引起由细胞色素P－450所介导的药物相互作用。
对临床试验安全性数据进行回顾，未发现本品同其他临床常用药物之间有明显的相互作用。
含有雌激素的疗法可降低本品之药理作用,故不宜同本品合用。
他莫昔芬可能降低本品的药理作用，故不应同本品合用。
【药物过量】
目前在意外药物过量方面的经验有限。动物试验证明阿那曲唑的急性毒性很低。临床研究中也进行了不同剂量的研究：在健康男性志愿者中最大单一剂量达60mg，绝经后晚期乳腺癌妇女每日达10mg 时仍然可被良好耐受。未得到产生有危及生命症状的单一剂量。本品药物过量无专门解救药，治疗只能对症处理。
在处理药物过量时应考虑到同时应用了多种药物的可能性。
若病人清醒则可以进行催吐。因本品蛋白结合率较低，故透析可以奏效。应给予一般的支持性监护包括密切观察病人并监测其生命体征。
【规格】1mg
【贮藏】不超过30°C保存。
【包装】PVC水泡眼，14片/板，1板/盒。
【有效期】60个月
【进口药品注册证号】 H20050214
【生产企业】
生产企业：
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
587 old Baltimore Pike, Newark, Delaware, 19702, USA
包装企业：
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, UK
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